NK细胞年鉴

2020-05-29 11:40:14 70

3月19日,Cell杂志发表了一篇关于NK细胞的SnapShot,用一张图总结了NK细胞的发育、定位、功能以及相关疗法。

 

  一、发育  



来源:Cell



在小鼠中,共同淋巴样祖细胞(common lymphoid progenitor, CLP)产生共同ILC前体(common ILC precursor, CILCP)。而CILCP可产生NK细胞、辅助样ILCs。从CILCP开始,NK细胞的发育至少包含5个其它阶段:NK祖细胞(NKP)、refined-NKP(rNKP)、CD27+CD11b−NK、CD27+CD11b+NK和 CD27−CD11b+ NK。

 

NKP的维持和发展需要转录因子T-bet、Id2和Nfil3。rNKP阶段需要CD122的表达。未成熟CD27+CD11b−NK细胞表达激活受体NK1.1、NKG2D和NKp46,它们进一步分化为CD27+CD11b+NK细胞,并表达S1P5,使其能够从骨髓向外周转移。成熟的CD27−CD11b+ NK细胞通过抑制性细胞表面受体KLRG1的表达而终止分化。

 

在人类中,一种接近CLPs并能产生所有ILCs亚群的多能祖细胞已被发现。从CLP发育出ILC-restricted CILCP后,后者会再发育出NK-restricted NKP。NKs的特点是表达CD122、丢失CD34和CD127。进一步分化成功能性NK细胞需要T-bet和Eomes的表达。CD56的表达可以将NK细胞分为两个亚群:CD56dim和CD56bright。其中,CD56dim NK细胞具有细胞溶解作用,CD56dim和CD56bright两个亚群都能产生细胞因子。两个亚群也都会表达激活性表面受体NKp4和NKp80。有研究曾提出,CD56bright NK细胞通过表达CD16、PEN5和CD57可分化为CD56dim NK细胞。

 

  二、定位  



来源:Cell



Björkström等在2016年的一篇文章中指出,NK细胞存在于大多数器官(骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏和肝脏)[1]。其它一些研究显示,NK细胞也存在于肠道、皮肤、膀胱、扁桃体、子宫、胸腺、肾脏、胰腺、脂肪组织,甚至小鼠大脑。

 

  三、功能  



来源:Cell



大多数NK细胞具有细胞毒性,它们产生含大量分子(在人类中包括穿孔蛋白、颗粒酶、颗粒溶素)的裂解颗粒,这些分子可诱导靶细胞死亡。

 

NK细胞也会表达多种肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族成员,如FASL、TRAIL,这些分子可通过结合它们相应的受体(FAS或TRAILR)诱导靶细胞细胞凋亡。

 

NK细胞还可产生一系列细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-10)、生长因子(GM-CSF)、趋化因子(CCL3、CCL4、CCL5、XCL1)。

 

NK细胞还能通过与树突状细胞、巨噬细胞和T细胞相互作用来形成免疫应答。

 

细胞表面抑制性和激活受体之间的动态平衡保证了NK细胞效应功能的调节。这些抑制性受体,如人类中的KIRs(killer-cell immunoglobulin receptors)和小鼠中的Ly49的抑制性亚型以及同时存在于两个物种中的CD94/NKG2A异二聚体,可识别各种形式的主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子。因此,靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度,因此促进NK细胞的激活。

 

激活性受体(如Ly49和KIRs的激活亚型、信号淋巴细胞激活分子相关受体、NKG2D)和天然细胞毒性受体(如人类中的NKp30、NKp44以及在人类和小鼠中都存在的NKp46)的参与也会导致NK细胞的激活。

 

NK细胞还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。ADCC指抗体的Fab段结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位,其Fc段与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接作用于靶细胞。

 

 四、疗法  



来源:Cell



许多策略已被开发以利用NK细胞的抗肿瘤特性,如:

 

细胞因子:已知可促进NK细胞活性的IL-2和IL-15正在被调查,但免疫反应的加剧是一个安全问题。 


活化的NK细胞:来自健康捐赠者的NK细胞在体外通过IL-2和IL-15进行刺激,然后回输到癌症患者血液中。该策略能够利用供体KIR与患者人白细胞抗原(HLA)的不匹配,降低NK细胞功能的抑制,促进其抗肿瘤活性。


基因改造NK细胞:基因改造后可表达CD19、CD20受体(作用是靶向B细胞淋巴瘤),IL-2、IL-15(作用是增强NK细胞的生存)或NKG2D(作用是改善肿瘤识别和裂解)的自体或HLA错配嵌合抗原受体(CAR)NK细胞正在临床试验中进行测试。 


单抗:靶向肿瘤相关抗原的治疗性抗体(如rituximab、cetuximab)可通过NK细胞诱导ADCC。此外,直接靶向NK细胞抑制性受体的抗体,如靶向NKG2A的monalizumab可增强NK细胞反应。NK细胞检查点的其它调节分子目前也正在开发中。 


NK细胞衔接器:同时靶向肿瘤抗原(如CD19、CD20或EGFR)、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞聚集在一起,从而触发NK细胞对肿瘤细胞的破坏和细胞因子的分泌。


 附:完整图片